中国胃癌形势严峻，发病率与病死率分别居所有癌肿的第4位与第2位。2018年统计数据显示，我国胃癌新发病例达45.6万，其中近70%患者为进展期，且预后较差，Ⅳ期转移性胃癌的5年生存率不足10%。对于无法手术、局部晚期或转移性的胃癌患者，临床一线治疗通常给予铂类+氟尿嘧啶联合或不联合其他化疗药物治疗方案。然而，一线接受标准化疗的晚期胃癌患者预后依然较差，中位OS不超过14个月。目前，免疫医学发展迅速，已经惠及多个癌种的晚期患者。2020 ESMO年会上，胃癌一线使用免疫治疗首次得到阳性结果，让患者看到新的曙光。国产PD-1单抗也迎头赶上。 替雷利珠单抗作为我国自主研发的PD-1单抗，其一线治疗胃癌/胃食管结合部腺癌的RATIONALE 205研究结果已正式发表[1]。这意味着替雷利珠单抗联合化疗的更多临床价值得到证实，为胃癌/胃食管结合部腺癌患者更早从免疫治疗中获益带来循证依据。近日，我们有幸采访到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院白玉贤教授和百济神州临床研发部执行总监王晋博士，请她们围绕RATIONALE 205研究以及免疫治疗在胃癌领域的应用发表看法。
一线“新星”，替雷利珠单抗一线治疗胃癌研究公布
白玉贤教授参与开展的RATIONALE 205研究是一项替雷利珠单抗联合标准化疗一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌和食管鳞状细胞癌患者的疗效与安全性的研究。
白玉贤教授指出，前期研究（RATIONALE 102）已经证实免疫检查点抑制剂与化疗的联合可能提高免疫细胞的抗肿瘤活性[2]。替雷利珠单抗作为一种PD-1单克隆抗体，联合双药化疗作为一线治疗策略有望使胃癌患者获益。RATIONALE 205研究作为一项Ⅱ期临床研究，目的是评估抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞状细胞癌或胃癌/胃食管结合部腺癌患者安全性、耐受性和抗肿瘤活性。研究共纳入胃癌/胃食管结合部腺癌患者15例，一线治疗方案采用卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）方案。结果显示，患者ORR达到46.7%，mPFS为6.1个月，6个月时的OS率达到85%，12个月时的OS率达到62%，15.4个月的中位随访期内mOS未达到。
未完待续，替雷利珠单抗联合治疗方案及获益人群还将得到更多探索
RATIONALE 205研究结果为胃癌诊疗的临床和科研带来重要启发，关于未来的探索方向，白玉贤教授指出，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌显示出获益。未来替雷利珠单抗和哪些药物联合是更优组合，以及治疗时长、治疗周期、生物标志物优势人群等还将开展更多探索。目前，Ⅲ期临床研究RATIONALE 305研究也正在开展之中，中国入组已接近完成，期待早日公布结果。替雷利珠单抗从一线向围手术期等更早的临床阶段进行探索也是重要探索方向，从而使更多患者更早获益于该药的治疗。
替雷利珠单抗作用机制独特，可能具有更好肿瘤反应
替雷利珠单抗用于晚期胃癌一线，正渐放光彩
从临床设计角度，研发者将替雷利珠单抗主要用于在中国以及亚太地区高发的瘤种，如肺癌、肝癌、食道癌和胃癌等开展了一系列的临床研究。其中，RATIONALE 205实验是针对胃癌和食道癌这两种中国常见瘤种开展的探索性实验。研究中，研究者分别对15例食管癌患者和15例胃癌患者进行了疗效和安全性观察，取得了较为令人信服的研究结果，数据已于2020年6月20日发表在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）杂志。基于RATIONALE 205研究结果，研究团队进一步开展了两项大型Ⅲ期研究，其中包括RATIONALE 305研究。目前，这两项研究正在全球进行入组，希望通过研究的开展，能给更多的胃癌和食管癌患者提供更好的治疗。
就胃癌而言，在过去十年中，其治疗进展相对于其他瘤种而言是滞后的，主要的两种治疗方式是化疗和抗血管生成药物治疗。近年来免疫治疗在胃癌后线和PD-L1阳性胃癌患者中有临床获益，但疗效反应有限。所以，如何增强免疫治疗药物一线治疗胃癌的获益，是当下正在解决的问题。证据显示，免疫药物通过联合治疗可以增加肿瘤反应率，让肿瘤患者更快地出现反应，并且反应持续时间更长。以RATIONALE 205研究数据为例，15例患者中有47.6%的患者达到了临床上的客观缓解，80%的患者达到了疾病控制，肿瘤反应时间是9周。平均随访15个月后，患者中位持续缓解时间（DoR）未达到，总体OS也未达到。通过初步探索，可以观察到替雷利珠单抗联合化疗可以获得快速、持久的肿瘤缓解，患者可能获得长期生存获益。未来Ⅲ期研究将告诉我们更多答案。
未来可期，百济神州将在胃癌领域持续发力
王晋博士指出，胃癌在中国尚有很迫切的治疗需求，百济神州在胃癌领域也具有广泛而深入的布局。首先，目前正在开展的临床试验，包括替雷利珠单抗联合化疗一线治疗HER-2阴性的胃癌患者的研究，也有PARP抑制剂用于胃癌维持治疗的探索性试验，均以最优化胃癌患者一线治疗为基准。
第二，聚焦生物标志物为靶向的精准治疗领域。目前正在开展的研究有针对MSI-H或dMMR患者的多瘤种试验，其中包括胃癌患者；也有针对HER-2阳性患者的研究，例如百济正和加拿大某生物技术公司共同开发两种针对HER-2的靶向药物，且都是以胃癌为主要开发方向。
第三，针对免疫药物联合治疗领域，以期通过联合治疗进一步提高治疗效果。例如，目前正在开展替雷利珠单抗联合小分子化合物sitravatinib、替雷利珠单抗联合HER-2双特异性抗体ZW-25用于胃癌治疗的研究。未来，替雷利珠单抗还将和百济自主研发的其他免疫治疗药物联合，其中胃癌是重要的方向。总之，通过不同的联合治疗和精准治疗理念，期待替雷利珠单抗能够进一步提高胃癌患者的疗效，造福更多胃癌患者！
参考文献：
1. Jianming Xu, et al. Clin Cancer Res. 2020 Jun 19.
2. Lin Shen, et al. J Immunother Cancer 2020 Jun;8(1):e000437.
